ในโรค hemolytic จำนวนหนึ่ง โรคที่ทำให้เกิดความโน้มเอียงผิดปกติของเลือดเพื่อสร้างลิ่มเลือดเป็นกลุ่มพิเศษ ความสามารถที่เพิ่มขึ้นในการจับตัวเป็นก้อนอาจได้มาหรือมีลักษณะทางพันธุกรรม ตามสถิติ สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในทางพันธุกรรมคือการกลายพันธุ์ในยีน F2 และ F5 ซึ่งหนึ่งในนั้นเรียกว่า "ปัจจัยไลเดน"
การแข็งตัวของเลือดที่มีมา แต่กำเนิดมักสัมพันธ์กับความผิดปกติในปริมาณหรือโครงสร้างของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการแข็งตัวของเลือด ในกรณีของการกลายพันธุ์ของไลเดน มันเกิดจากการเปลี่ยนแปลงในองค์ประกอบของกรดอะมิโนของโปรทรอมบิน ซึ่งเข้ารหัสโดยปัจจัยการแข็งตัวของเลือด F5
ไลเดนกลายพันธุ์ - มันคืออะไร?
ในทางการแพทย์ โรคบางชนิดมีชื่อตามสาเหตุของการเกิดโรค ในกรณีนี้ ลักษณะของชื่อพยาธิวิทยาบ่งชี้ว่าการกลายพันธุ์ของไลเดนเป็นการละเมิดที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงที่ผิดปกติในส่วนหนึ่งของจีโนไทป์ของมนุษย์ ตามลักษณะทั่วไป มันแสดงออกในการสังเคราะห์รูปแบบที่ผิดปกติของปัจจัยการแข็งตัวของเลือด ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงของสภาวะสมดุลต่อการแข็งตัวของเลือดที่เพิ่มขึ้น
ดังนั้น การกลายพันธุ์ของไลเดนจึงเป็นโรคทางพันธุกรรม ซึ่งแสดงออกในความโน้มเอียงที่จะเกิดลิ่มเลือดผิดปกติที่อุดตันหลอดเลือด และเกิดจากการเปลี่ยนแปลงของยีนที่เข้ารหัสปัจจัย FV อาการแสดงของข้อบกพร่องนี้เป็นลักษณะเฉพาะสำหรับพาหะของพยาธิวิทยาจำนวนน้อยเท่านั้น แต่ความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดเพิ่มขึ้นในทั้งหมด
ความถี่ของการกลายพันธุ์ของยีน F5 (Leiden) เหมือนกันสำหรับทั้งชายและหญิง ข้อบกพร่องทางพันธุกรรมนี้เป็นสาเหตุของการเกิดลิ่มเลือดใน 20-60% ของกรณี ในบรรดาประชากรยุโรปทั้งหมด 5% ของคนมีการกลายพันธุ์ไลเดน
ลักษณะทั่วไปของการกลายพันธุ์
การกลายพันธุ์ของไลเดนปรากฏตัวในพหุสัณฐานของยีน F5 ซึ่งแสดงออกในการแทนที่นิวคลีโอไทด์ตัวหนึ่งด้วยอีกนิวคลีโอไทด์ ในกรณีนี้ อะดีนีนจะถูกแทนที่ด้วยกัวนีนที่ตำแหน่ง G1691A ของลำดับเทมเพลต เป็นผลให้ในตอนท้ายของการถอดรหัสและการแปล โปรตีนจะถูกสังเคราะห์ โครงสร้างหลักซึ่งแตกต่างจากรุ่นดั้งเดิม (ถูกต้อง) ด้วยกรดอะมิโนหนึ่งตัว (อาร์จินีนถูกแทนที่ด้วยกลูตามีน) ดูเหมือนว่าจะแตกต่างกันเล็กน้อย แต่นี่คือสิ่งที่ทำให้เกิดการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ
เพื่อให้เข้าใจถึงความสัมพันธ์ระหว่างการแปลงกรดอะมิโนในโปรตีน F5 กับความสามารถในการแข็งตัวของเลือด จำเป็นต้องเข้าใจว่าลิ่มเลือดก่อตัวอย่างไรจุดสำคัญในกระบวนการนี้คือการแปลงไฟบริโนเจนเป็นไฟบริน ซึ่งนำหน้าด้วยปฏิกิริยาลูกโซ่ทั้งหมด
ลิ่มเลือดก่อตัวอย่างไร
การก่อตัวของลิ่มเลือดอุดตันนั้นขึ้นอยู่กับการเกิดพอลิเมอไรเซชันของไฟบริโนเจน ซึ่งนำไปสู่การก่อตัวของเครือข่ายเส้นใยโปรตีนสามมิติที่แตกแขนงออกมาซึ่งเซลล์เม็ดเลือดติดอยู่ เป็นผลให้เกิดก้อนที่อุดตันเรือ อย่างไรก็ตามโมเลกุลของไฟบริโนเจนเริ่มเชื่อมต่อกันหลังจากการกระตุ้นโปรตีนซึ่งดำเนินการโดยโปรตีนทรอมบิน เป็นโปรตีนที่ทำหน้าที่เป็นคันโยกในวงจรการแข็งตัวของเลือด อย่างไรก็ตาม โดยปกติแล้ว thrombin จะปรากฏในเลือดในรูปแบบของสารตั้งต้นที่เรียกว่า prothrombin ซึ่งต้องใช้ปฏิกิริยาต่อเนื่องกันทั้งหมดเพื่อกระตุ้น
โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับน้ำตกนี้เรียกว่าปัจจัยการแข็งตัวของเลือด พวกเขามีชื่อโรมันตามลำดับของการค้นพบ ปัจจัยส่วนใหญ่เป็นโปรตีน ตัวกระตุ้นสำหรับแต่ละลิงก์ถัดไปในห่วงโซ่ของปฏิกิริยาคือตัวกระตุ้นก่อนหน้า
การเปิดตัวของน้ำตกการแข็งตัวของเลือดเริ่มต้นด้วยการป้อนปัจจัยเนื้อเยื่อเข้าไปในหลอดเลือด โปรตีนหลายชนิดจะถูกกระตุ้นไปตามสายโซ่ ซึ่งท้ายที่สุดจะนำไปสู่การเปลี่ยนโปรทรอมบินไปเป็นทรอมบิน แต่ละขั้นตอนของน้ำตกสามารถระงับได้เนื่องจากการกระทำของตัวยับยั้งที่เกี่ยวข้อง
แฟคเตอร์ V
Factor V เป็นโปรตีนในพลาสมาทรงกลมที่เกิดขึ้นในตับและเกี่ยวข้องกับกระบวนการจับตัวเป็นก้อน โปรตีนนี้แตกต่างกันเรียกว่า proaccelerin
ก่อนกระตุ้นทรอมบิน โปรตีน FV มีโครงสร้างเป็นเกลียวเดียว หลังจากการแตกแยกสลายโปรตีนด้วยการกำจัดโดเมน D โมเลกุลจะได้รับโครงสร้างของหน่วยย่อยสองหน่วยที่เชื่อมต่อกันด้วยพันธะที่ไม่ใช่โควาเลนต์ที่อ่อนแอ proaccelerin รูปแบบนี้เรียกว่า FVa
โปรตีน FV ที่เปิดใช้งานทำหน้าที่เป็นโคเอ็นไซม์สำหรับปัจจัยการแข็งตัวของ Xa ซึ่งจะเปลี่ยน prothrombin เป็น thrombin Proaccelerin ทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาสำหรับปฏิกิริยานี้ โดยเร่งความเร็วได้ 350,000 ครั้ง ดังนั้น ถ้าไม่มีปัจจัย V ขั้นตอนสุดท้ายของการตกตะกอนจะใช้เวลานานมาก
กลไกการออกฤทธิ์ทางพยาธิวิทยาของการกลายพันธุ์
โปรตีน FV ปกติจะถูกปิดใช้งานโดยโปรตีน C ซึ่งจะเข้ามามีบทบาทเมื่อจำเป็นต้องหยุดการแข็งตัวของเลือด แฟคเตอร์ C จับกับไซต์ FVa เฉพาะและแปลงเป็นรูปแบบ FV หยุดการเร่งปฏิกิริยาของการสร้างทรอมบิน เมื่อมีการกลายพันธุ์ของไลเดน โปรตีนจะถูกสังเคราะห์ซึ่งไม่ไวต่อการทำงานของโปรตีน C (APC) เนื่องจากการแทนที่กรดอะมิโนเกิดขึ้นอย่างแม่นยำที่บริเวณที่มีปฏิสัมพันธ์กับตัวยับยั้ง ด้วยเหตุนี้ แฟคเตอร์ Va จึงไม่สามารถปิดใช้งานได้ ซึ่งจะช่วยลดประสิทธิภาพของกฎระเบียบด้านลบที่จำเป็นต่อการหยุดการก่อตัวของลิ่มเลือดและทำให้เป็นของเหลวในภายหลัง
ดังนั้น เราสามารถสรุปได้ว่าการกลายพันธุ์ของไลเดนเป็นพยาธิสภาพที่แสดงออกผ่านการดื้อต่อฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือด และเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือด ปรากฏการณ์นี้เรียกว่าโปรตีน-C-แนวต้าน
คุณสมบัติของโปรตีนกลายพันธุ์
นอกจากการดื้อต่อโปรตีน C แล้ว ความหลากหลายทางยีน F5 ยังให้โปรตีนที่สังเคราะห์ขึ้นตามคุณสมบัติอีกสองประการ:
- ความสามารถในการเพิ่มประสิทธิภาพการเปิดใช้งาน prothrombin;
- เพิ่มกิจกรรมโคแฟกเตอร์ที่เกี่ยวข้องกับการหยุดการทำงานของโปรตีน FVIIIa ซึ่งเกี่ยวข้องกับการยับยั้งการแข็งตัวของเลือด
ดังนั้น มิวแทนท์แฟคเตอร์ V จึงทำงานพร้อมกันในสองทิศทาง ในอีกด้านหนึ่ง มันเริ่มกระบวนการของการแข็งตัวของเลือด และในอีกด้านหนึ่ง มันป้องกันไม่ให้โปรตีนควบคุมจากการหยุดมัน แต่มันเป็นกลไกการปราบปราม (ปราบปราม) อย่างแม่นยำที่ปกป้องร่างกายจากอาการทางพยาธิวิทยาของปฏิกิริยาทางสรีรวิทยาหลายอย่าง (เช่น อาการอักเสบ)
ดังนั้น เราสามารถพูดได้ว่าการกลายพันธุ์ของไลเดนเป็นปรากฏการณ์ทางพันธุกรรมที่ขัดขวางการควบคุมการแข็งตัวของเลือด เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดผิดปกติที่เป็นอันตรายต่อการทำงานปกติของร่างกาย ด้วยพยาธิสภาพดังกล่าว หนึ่งในปัจจัยการแข็งตัวของเลือดจึงทำงานอยู่เสมอ
อย่างไรก็ตาม ทุก ๆ วินาทีและการก่อตัวของลิ่มเลือดในคนเหล่านี้ก็ยังไม่เกิดขึ้นอย่างกว้างขวาง เนื่องจากโปรตีนหลายชนิดเกี่ยวข้องกับการแข็งตัวของเลือด เชื่อมโยงถึงกันและกับระบบควบคุม ดังนั้นการหยุดชะงักของการทำงานของปัจจัยเดียวจึงไม่ทำให้เกิดความล้มเหลวอย่างรุนแรงของกลไกการยับยั้งการแข็งตัวของเลือดทั้งหมด ไม่ว่าในกรณีใด ปัจจัย V ไม่ใช่ปุ่มควบคุมหลักของระบบการจับตัวเป็นลิ่ม
ผลที่ตามมาก็คือ การโต้แย้งว่าการกลายพันธุ์ของไลเดนเป็นความผิดปกติทางพันธุกรรมที่นำไปสู่ภาวะลิ่มเลือดอุดตันอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ไม่ถูกต้องเนื่องจากโปรตีนไม่ได้กระทำโดยตรง แต่โดยอ้อมผ่านการละเมิดกลไกการควบคุมเชิงลบ นอกจากการปิดปัจจัย V ในร่างกายแล้ว ยังมีวิธีอื่นๆ ในการหยุดกระบวนการแข็งตัว ดังนั้นการกลายพันธุ์ของไลเดนจึงยิ่งทำให้การปิดใช้งานระบบการแข็งตัวของเลือดแย่ลงเท่านั้น และไม่ทำลายมันอย่างสมบูรณ์
นอกจากนี้ พยาธิวิทยายังแสดงออกมาก็ต่อเมื่อเกิดลิ่มเลือดขึ้นจากสาเหตุใดๆ เท่านั้น การปรากฏตัวของโปรตีนกลายพันธุ์จะไม่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงใด ๆ ในร่างกายจนกว่าจะถึงจุดเริ่มต้นของการแข็งตัวของเลือด
พยาธิกำเนิดและอาการ
ในกรณีส่วนใหญ่ การกลายพันธุ์ของไลเดนจะไม่แสดงอาการใดๆ ผู้ขนส่งสามารถอยู่อย่างสงบสุข โดยไม่สงสัยเลยว่ามีอยู่จริง แต่บางครั้งการกลายพันธุ์ทำให้เกิดลิ่มเลือดเป็นระยะ ในกรณีนี้อาการจะขึ้นอยู่กับตำแหน่งของลิ่มเลือด
ความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดขึ้นอยู่กับจำนวนของยีน F5 ที่กลายพันธุ์ การมีสำเนาหนึ่งฉบับช่วยเพิ่มโอกาสการเกิดลิ่มเลือดผิดปกติได้ถึง 8 เท่า เมื่อเทียบกับเจ้าของยีนปกติที่สถานที่นี้ ในกรณีนี้ การกลายพันธุ์ของไลเดนถือเป็นเฮเทอโรไซกัส หากมีโฮโมไซโกตในจีโนไทป์ (ยีนกลายพันธุ์สองสำเนา) ความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดอุดตันจะเพิ่มขึ้นถึง 80 เท่า
อาการแสดงของการกลายพันธุ์ Leiden ส่วนใหญ่มักถูกกระตุ้นโดยปัจจัยอื่น ๆ ของการเกิดลิ่มเลือด รวมทั้ง:
- การไหลเวียนลดลง
- พยาธิสภาพที่ร้ายแรงของระบบหัวใจและหลอดเลือด
- การใช้ชีวิตอยู่ประจำ;
- กินฮอร์โมนทดแทน(HRT);
- ปฏิบัติการ;
- การตั้งครรภ์
การแข็งตัวของเลือดผิดปกติเกิดขึ้นใน 10% ของพาหะการกลายพันธุ์ พยาธิวิทยาที่พบบ่อยที่สุดปรากฏใน DVT (ลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำลึก)
เส้นเลือดอุดตันลึก
ลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำส่วนลึกมักเกิดขึ้นที่แขนขาตอนล่าง แต่ยังสามารถพัฒนาในสมอง ดวงตา ไต และตับได้อีกด้วย การเกิดลิ่มเลือดที่ขาอาจมาพร้อมกับ:
- บวม;
- ปวด;
- อุณหภูมิเพิ่มขึ้น;
- รอยแดง
บางครั้ง DVT ก็ไม่แสดงอาการ
เส้นเลือดอุดตันตื้นๆ
การเกิดลิ่มเลือดของเส้นเลือดตื้นที่มีการกลายพันธุ์ของ Leiden พบได้น้อยกว่าหลอดเลือดดำส่วนลึกมาก มักมีอาการแดง มีไข้ และกดเจ็บบริเวณที่เป็นก้อน
ลิ่มเลือดในปอด
การก่อตัวของลิ่มเลือดในปอด (มิฉะนั้น pulmonary embolism) เป็นหนึ่งในอาการอันตรายของการกลายพันธุ์ Leiden ที่มาพร้อมกับอาการเช่น:
- หายใจถี่กะทันหัน;
- เจ็บหน้าอกเมื่อหายใจเข้า;
- เสมหะเป็นเลือดเวลาไอ;
- อิศวร
พยาธิวิทยานี้เป็นภาวะแทรกซ้อนของ DVT และเกิดขึ้นเมื่อลิ่มเลือดแตกออกจากผนังหลอดเลือดดำและเดินทางผ่านหัวใจด้านขวาไปยังปอด ทำให้เลือดไหลเวียนไม่ได้
อันตรายจากการกลายพันธุ์ระหว่างตั้งครรภ์
ระหว่างตั้งครรภ์ไลเดนกลายพันธุ์มาพร้อมกับความเสี่ยงเล็กน้อยของการแท้งบุตรหรือการคลอดก่อนกำหนด ความถี่ของปรากฏการณ์ดังกล่าวในผู้หญิงที่มีความหลากหลายของยีน F5 นั้นสูงกว่า 2-3 เท่า การตั้งครรภ์ยังเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในพาหะของการกลายพันธุ์
การศึกษาบางชิ้นแสดงให้เห็นว่าการมีอยู่ของปัจจัย Leiden เพิ่มโอกาสในการพัฒนาภาวะแทรกซ้อนดังต่อไปนี้:
- preeclampsia (ความดันโลหิตสูง);
- การเติบโตของทารกในครรภ์ช้า
- รกจากผนังมดลูกก่อนกำหนด
แม้จะมีความเสี่ยงเหล่านี้ ผู้หญิงส่วนใหญ่ที่มีการกลายพันธุ์นี้มีการตั้งครรภ์ตามปกติ ปัจจัยไลเดนยังมีข้อได้เปรียบที่ชัดเจนในการลดโอกาสที่จะมีการตกเลือดหลังคลอดที่สำคัญ อย่างไรก็ตาม ผู้หญิงทุกคนที่มีการกลายพันธุ์ Leiden ควรได้รับการดูแลทางการแพทย์อย่างเข้มงวดในระหว่างตั้งครรภ์
รักษาโรค
การรักษาไลเดนกลายพันธุ์จะดำเนินการเฉพาะเมื่อมีลิ่มเลือดอุดตันและมีอาการ เป็นไปไม่ได้ที่จะแยกสาเหตุของโรคออก เนื่องจากยาไม่มีวิธีการที่ช่วยให้คุณเปลี่ยนจีโนมได้
อาการทางพยาธิวิทยาของการกลายพันธุ์ของไลเดนจะถูกกำจัดโดยการใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด ในกรณีที่เกิดลิ่มเลือดอุดตันขึ้นอีก จะมีการสั่งยาเหล่านี้เป็นประจำ
