Heme เป็นพอร์ไฟรินซึ่งอยู่ตรงกลางของโมเลกุลซึ่งมีไอออนของเหล็ก Fe2+ ซึ่งรวมอยู่ในโครงสร้างด้วยพันธะโควาเลนต์สองตัวและพันธะประสานงานสองพันธะ Porphyrins เป็นระบบของ pyrroles ที่หลอมรวมสี่ชนิดที่มีสารประกอบเมทิลีน (-CH=).
โมเลกุลฮีมมีโครงสร้างแบน กระบวนการออกซิเดชันจะเปลี่ยน heme เป็น hematin โดยกำหนดให้ Fe3+.
ใช้อัญมณี
Heme เป็นกลุ่มต่อมลูกหมากโตที่ไม่เพียงแต่ฮีโมโกลบินและอนุพันธ์ของมันเท่านั้น แต่ยังมี myoglobin, catalase, peroxidase, cytochromes, เอนไซม์ tryptophan pyrollase ซึ่งเร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันของ troptophan ไปเป็น formylkynurenine มีผู้นำสามคนในเนื้อหา gemma:
- เม็ดเลือดแดงประกอบด้วยเฮโมโกลบิน
- เซลล์กล้ามเนื้อที่มีไมโอโกลบิน;
- เซลล์ตับที่มีไซโตโครม P450.
ขึ้นอยู่กับการทำงานของเซลล์ ชนิดของโปรตีนที่เปลี่ยนไป เช่นเดียวกับพอร์ไฟรินในฮีม เฮโมโกลบิน heme ประกอบด้วย protoporphyrin IX และ cytochrome oxidase ประกอบด้วย formylporphyrin
ฮีมก่อตัวอย่างไร
การผลิตโปรตีนเกิดขึ้นในเนื้อเยื่อทั้งหมดของร่างกาย แต่การสังเคราะห์ heme ที่มีประสิทธิผลมากที่สุดเกิดขึ้นในสองอวัยวะ:
- ไขกระดูกผลิตส่วนประกอบที่ไม่ใช่โปรตีนสำหรับการผลิตเฮโมโกลบิน
- เซลล์ตับผลิตวัตถุดิบสำหรับไซโตโครม P450.
ใน mitochondrial matrix เอนไซม์ที่ขึ้นกับ pyridoxal aminolevulinate synthase เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาสำหรับการก่อตัวของกรด 5-aminolevulinic (5-ALA) ในขั้นตอนนี้ glycine และ sucinyl-CoA ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ของวงจร Krebs มีส่วนร่วมในการสังเคราะห์ heme Heme ยับยั้งปฏิกิริยานี้ ในทางกลับกัน ธาตุเหล็กจะกระตุ้นปฏิกิริยาในเรติคูโลไซต์ด้วยความช่วยเหลือของโปรตีนจับ เมื่อขาดไพริดอกซัลฟอสเฟต กิจกรรมของอะมิโนเลวูลิเนตซินเทสจะลดลง Corticosteroids ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ barbiturates และ sulfonamides เป็นตัวกระตุ้นของ aminolevulinate synthase ปฏิกิริยาดังกล่าวเกิดจากการบริโภค heme โดย cytochrome P450 ที่เพิ่มขึ้นสำหรับการผลิตสารนี้โดยตับ
5-aminolevulinic acid หรือ porphobilinogen synthase เข้าสู่ไซโตพลาสซึมจากไมโตคอนเดรีย เอ็นไซม์ไซโตพลาสซึมนี้ประกอบด้วย กรด 5-aminolevulinic อีกสองโมเลกุลนอกเหนือจากโมเลกุล porphobilinogen ในระหว่างการสังเคราะห์ฮีม ปฏิกิริยาจะถูกยับยั้งโดยฮีมและไอออนของตะกั่ว นั่นคือเหตุผลที่ระดับที่เพิ่มขึ้นในปัสสาวะและเลือดของกรด 5-aminolevulinic หมายถึงพิษตะกั่ว
การแยกโมเลกุลของพอร์ไฟบิลิโนเจนสี่โมเลกุลจากพอร์โฟบิลิโนเจนดีอะมิเนสไปเป็นไฮดรอกซีเมทิลบิเลนเกิดขึ้นในไซโตพลาสซึม นอกจากนี้ โมเลกุลสามารถเปลี่ยนเป็น upoporphyrinogen I และ decarboxylate เป็น coproporphyrinogen I. Uroporphyrinogen III ได้มาจากกระบวนการคายน้ำของ hydroxymethylbilane โดยใช้เอนไซม์ cosynthase ของสิ่งนี้โมเลกุล
ดีคาร์บอกซิเลชันของ uroporphyrinogen ไปเป็น coproporphyrinogen III ยังคงอยู่ในไซโตพลาสซึมเพื่อให้กลับสู่ไมโตคอนเดรียของเซลล์ต่อไป ในเวลาเดียวกัน coproporphyrinogen III oxidase decarboxylates โมเลกุลของ protoporphyrinogen IV (+ O2, -2CO2) โดยการเกิดออกซิเดชันเพิ่มเติม (-6H+) ไปยัง protoporphyrin V ด้วยความช่วยเหลือของ protoporphyrin oxidase การรวมตัวกันของ Fe2+ ในขั้นตอนสุดท้ายของเอนไซม์เฟอโรคีลาเทสในโมเลกุลโปรโตพอร์ไฟริน V จะทำให้การสังเคราะห์ฮีมเสร็จสมบูรณ์ ธาตุเหล็กมาจากเฟอริติน
คุณลักษณะของการสังเคราะห์ฮีโมโกลบิน
การผลิตเฮโมโกลบินคือการผลิตฮีมและโกลบิน:
- heme หมายถึงกลุ่มเทียมที่ทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการผูกออกซิเจนกับเฮโมโกลบินแบบย้อนกลับได้
- โกลบินคือโปรตีนที่ล้อมรอบและปกป้องโมเลกุลของฮีม
ในการสังเคราะห์ฮีม เอ็นไซม์เฟอโรเชลาเทสจะเพิ่มธาตุเหล็กให้กับวงแหวนของโครงสร้างโปรโตพอร์ไฟริน IX เพื่อสร้างฮีม ซึ่งระดับต่ำเกี่ยวข้องกับโรคโลหิตจาง การขาดธาตุเหล็กซึ่งเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของโรคโลหิตจาง ลดการผลิตฮีม และลดระดับฮีโมโกลบินในเลือดอีกครั้ง
ยาและสารพิษหลายชนิดขัดขวางการสังเคราะห์ฮีมโดยตรง ทำให้เอนไซม์ไม่มีส่วนร่วมในการสังเคราะห์ทางชีวภาพ การยับยั้งการสังเคราะห์ยาเป็นเรื่องปกติในเด็ก
รูปทรงกลม
สองสายโกลบินที่แตกต่างกัน (แต่ละอันมีโมเลกุลของฮีมของตัวเอง) รวมกันเป็นเฮโมโกลบิน ในสัปดาห์แรกของการสร้างเอ็มบริโอ สายอัลฟาจะรวมตัวกับสายแกมมา ภายหลังการเกิดของบุตรการควบรวมกิจการเกิดขึ้นกับสายเบต้า มันคือการรวมกันของสองสายอัลฟาและอีกสองสายที่ประกอบขึ้นเป็นโมเลกุลเฮโมโกลบินที่สมบูรณ์
การรวมกันของอัลฟาและแกมมาทำให้เกิดเฮโมโกลบินในครรภ์ การรวมกันของอัลฟาและเบตาสองสายทำให้เฮโมโกลบิน "ผู้ใหญ่" ซึ่งอยู่ในเลือดเป็นเวลา 18-24 สัปดาห์ตั้งแต่แรกเกิด
การเชื่อมต่อของสองโซ่ก่อให้เกิดไดเมอร์ - โครงสร้างที่ไม่สามารถขนส่งออกซิเจนได้อย่างมีประสิทธิภาพ ไดเมอร์สองตัวสร้างเตตระเมอร์ ซึ่งเป็นรูปแบบการทำงานของเฮโมโกลบิน ลักษณะทางชีวฟิสิกส์ที่ซับซ้อนจะควบคุมการดูดซึมออกซิเจนโดยปอดและการปล่อยออกซิเจนในเนื้อเยื่อ
กลไกทางพันธุกรรม
ยีนที่เข้ารหัสสายอัลฟาโกลบินอยู่บนโครโมโซม 16 และไม่ใช่สายอัลฟา - บนโครโมโซม 11 ดังนั้นจึงเรียกว่า "อัลฟาโกลบินโลคัส" และ "บีตาโกลบินโลคัส" การแสดงออกของยีนทั้งสองกลุ่มมีความสมดุลอย่างใกล้ชิดสำหรับการทำงานของเม็ดเลือดแดงตามปกติ ความไม่สมดุลนำไปสู่การพัฒนาของธาลัสซีเมีย
โครโมโซม 16 แต่ละตัวมียีนอัลฟาโกลบินสองยีนที่เหมือนกัน เนื่องจากแต่ละเซลล์มีโครโมโซม 2 ตัว จึงมักมียีนเหล่านี้ 4 ยีน แต่ละอันผลิตหนึ่งในสี่ของห่วงโซ่อัลฟาโกลบินที่จำเป็นสำหรับการสังเคราะห์เฮโมโกลบิน
ยีนของโลคัสเบต้าโกลบินของโลคัสนั้นเรียงตามลำดับ โดยเริ่มจากไซต์ที่ทำงานอยู่ระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อน ลำดับมีดังนี้: เอปซิลอนแกมมา เดลต้า และเบตา มียีนแกมมาสองชุดแต่ละโครโมโซม 11 และที่เหลือมีอยู่ในสำเนาเดียว แต่ละเซลล์มียีนเบตาโกลบินสองยีน ซึ่งแสดงปริมาณโปรตีนที่ตรงกับยีนอัลฟาโกลบินทั้งสี่ตัวทุกประการ
การเปลี่ยนแปลงของเฮโมโกลบิน
กลไกการทรงตัวในระดับพันธุกรรมยังไม่เป็นที่รู้จักในทางการแพทย์ เฮโมโกลบินของทารกในครรภ์จำนวนมากจะถูกเก็บไว้ในร่างกายของเด็กเป็นเวลา 7 - 8 เดือนหลังคลอด คนส่วนใหญ่มีปริมาณเฮโมโกลบินของทารกในครรภ์หลังวัยทารกเท่านั้นถ้ามี
การรวมกันของสองยีนอัลฟาและเบต้าทำให้เกิดฮีโมโกลบิน A ของผู้ใหญ่ปกติ ยีนเดลต้าซึ่งอยู่ระหว่างแกมมาและเบตาบนโครโมโซม 11 จะผลิตเดลต้าโกลบินจำนวนเล็กน้อยในเด็กและผู้ใหญ่ - เฮโมโกลบิน A2 ซึ่งน้อยกว่า มากกว่า 3% กระรอก
อัตราส่วน ALK
อัตราการสร้าง heme ได้รับผลกระทบจากการสร้างกรด aminolevulinic หรือ ALA ซินเธสที่เริ่มกระบวนการนี้มีการควบคุมในสองวิธี:
- allosterically ด้วยความช่วยเหลือของเอ็นไซม์เอฟเฟคเตอร์ที่ผลิตขึ้นระหว่างการทำปฏิกิริยาเอง
- ที่ระดับพันธุกรรมของการผลิตเอนไซม์
การสังเคราะห์ heme และ hemoglobin ยับยั้งการผลิต aminolivulinate synthase ทำให้เกิดการตอบรับเชิงลบ ฮอร์โมนสเตียรอยด์, ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์, ยาปฏิชีวนะซัลโฟนาไมด์กระตุ้นการผลิตซินเทส เมื่อเทียบกับภูมิหลังของการใช้ยา การดูดซับ heme ในระบบ cytochrome P450 ซึ่งมีความสำคัญสำหรับการผลิตสารประกอบเหล่านี้โดยตับเพิ่มขึ้น
ปัจจัยการผลิตฮีเมะ
เปิดการควบคุมการสังเคราะห์ฮีมผ่านระดับของการสังเคราะห์ ALA นั้นสะท้อนให้เห็นโดยปัจจัยอื่นๆ กลูโคสทำให้กระบวนการสังเคราะห์ ALA ช้าลง ปริมาณธาตุเหล็กในเซลล์มีผลต่อการสังเคราะห์ในระดับการแปล
MRNA มีปิ่นปักผมที่ไซต์เริ่มต้นการแปล - องค์ประกอบที่ไวต่อธาตุเหล็ก ระดับการสังเคราะห์ธาตุเหล็กที่ลดลงจะหยุดในระดับสูง โปรตีนจะทำปฏิกิริยากับคอมเพล็กซ์ของธาตุเหล็ก ซีสเตอีน และกำมะถันอนินทรีย์ ซึ่งทำให้เกิดความสมดุลระหว่างการผลิตฮีมและ ALA
ความผิดปกติของการสังเคราะห์
การละเมิดในกระบวนการสังเคราะห์ heme ของชีวเคมีนั้นแสดงออกในการขาดเอนไซม์ตัวใดตัวหนึ่ง ผลที่ได้คือการพัฒนาของพอร์ฟีเรีย รูปแบบทางพันธุกรรมของโรคนี้สัมพันธ์กับความผิดปกติทางพันธุกรรม ในขณะที่รูปแบบที่ได้มานั้นพัฒนาภายใต้อิทธิพลของยาพิษและเกลือของโลหะหนัก
เอ็นไซม์บกพร่องเป็นที่ประจักษ์ในตับหรือเม็ดเลือดแดง ซึ่งส่งผลต่อคำจำกัดความของกลุ่มพอร์ไฟเรีย - ตับหรือเม็ดเลือดแดง โรคนี้สามารถเกิดขึ้นได้ในรูปแบบเฉียบพลันหรือเรื้อรัง
การรบกวนในการสังเคราะห์ heme เกี่ยวข้องกับการสะสมของผลิตภัณฑ์ขั้นกลาง - porphyrinogens ซึ่งถูกออกซิไดซ์ สถานที่สะสมขึ้นอยู่กับการแปลเป็นภาษาท้องถิ่น - ในเม็ดเลือดแดงหรือตับ ระดับของการสะสมของผลิตภัณฑ์ใช้ในการวินิจฉัย porphyria
พอร์ไฟริโนเจนที่เป็นพิษสามารถทำให้เกิด:
- โรคประสาท;
- แผลที่ผิวหนังเนื่องจากความไวแสง;
- การหยุดชะงักของระบบ reticuloendothelial ของตับ
ปัสสาวะเปลี่ยนเป็นสีม่วงมีพอร์ไฟรินมากเกินไปร่มเงา อะมิโนเลวูลิเนตซินเทสที่มากเกินไปภายใต้อิทธิพลของยาหรือการผลิตฮอร์โมนสเตียรอยด์ในช่วงวัยรุ่นอาจทำให้โรคกำเริบได้
สายพันธุ์พอร์ฟีเรีย
พอร์ไฟเรียเฉียบพลันเป็นช่วงๆ สัมพันธ์กับความบกพร่องในยีนที่เข้ารหัสดีอะมิเนสและนำไปสู่การสะสมของ 5-ALA และพอร์โฟบิลิโนเจน อาการคือ ปัสสาวะสีเข้ม อัมพฤกษ์ของกล้ามเนื้อทางเดินหายใจ หัวใจล้มเหลว ผู้ป่วยบ่นว่าปวดท้อง ท้องผูก อาเจียน โรคนี้อาจเกิดจากการทานยาแก้ปวดและยาปฏิชีวนะ
พอร์ไฟเรียที่มีเม็ดเลือดแดงแต่กำเนิดมีความเกี่ยวข้องกับกิจกรรมของ uroporphyrinogen-III-cosynthase ในระดับต่ำและระดับสูงของ uroporphyrinogen-I-synthase อาการคือความไวแสงซึ่งแสดงออกโดยรอยแตกในผิวหนัง ช้ำ
coproporphyria ทางพันธุกรรมมีความเกี่ยวข้องกับการขาด coproporphyrinogen oxidase ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของ coproporphyrinogen III เป็นผลให้เอนไซม์ถูกออกซิไดซ์ในแสงเป็น coproporphyrin ผู้ป่วยเป็นโรคหัวใจล้มเหลวและไวต่อแสง
Mosaic porphyria เป็นโรคที่มีการอุดตันบางส่วนของการเปลี่ยนเอนไซม์ของ protoporphyrinogen เป็น heme สัญญาณคือปัสสาวะเรืองแสงและไวต่อแสง
Tardor ผิวหนัง porphyria ปรากฏขึ้นพร้อมกับความเสียหายของตับบนพื้นหลังของโรคพิษสุราเรื้อรังและธาตุเหล็กส่วนเกิน ความเข้มข้นสูงของ uroporphyrins ประเภท I และ III ถูกขับออกทางปัสสาวะ ทำให้เป็นสีชมพูและทำให้เกิดการเรืองแสง
Erythropoietic protoporphyria ถูกกระตุ้นโดยต่ำการทำงานของเอนไซม์เฟอโรคีลาเทสในไมโตคอนเดรีย ซึ่งเป็นแหล่งของธาตุเหล็กสำหรับการสังเคราะห์ฮีม อาการคือลมพิษเฉียบพลันภายใต้อิทธิพลของรังสีอัลตราไวโอเลต ระดับสูงของ protoporphyrin IX ปรากฏในเม็ดเลือดแดง เลือด และอุจจาระ เซลล์เม็ดเลือดแดงและผิวหนังที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะมักเรืองแสงด้วยแสงสีแดง